Ngày 18 tháng 2 năm 1451, Murad II lâm bệnh và qua đời tại Edirne. Mehmed hay tin, lập tức cùng những người thân tín phi ngựa bất kể ngày đêm đến thủ đô, chấm dứt bổn phận của tổng trấn Manisa. Ngày 18 tháng 2 năm 1451, ông lên ngôi ở Edirne, trở thành vua thứ bảy của đế quốc Ottoman. Ngay ngày hôm đó, Mehmed đã hạ lệnh giết chết một người em trai cùng cha khác mẹ mới tám tháng tuổi của mình vì người em trai này, con của Murad II với một công chúa người Serbia, là một kẻ thù tiềm tàng trong việc tranh ngôi của Mehmed II. Vài năm sau ông còn ra một chiếu thư mà khiến ai cũng rùng mình, quy định rằng các hoàng đế nhà Ottoman có quyền giết chết các anh em của mình để duy trì hoàng vị và an ninh quốc gia.[4] Đây cũng là cơ sở cho các cuộc nồi da xáo thịt trong hoàng tộc Osman sau này. Từ đó, Mehmed hoàn toàn thay đổi cá tính, từ một con người nho nhã nhu nhược trở thành kẻ quyết tâm dùng cường quyền để mở rộng và củng cố nền thống trị của mình.

Trong suốt cuộc đời của mình, Mehmed đã tỏ ra căm thù với Kitô giáo và ông rất mong muốn nhanh chóng tiêu diệt nó. Do đó, trước hết cần phải làm là tìm kiếm vị trị, cuối cùng ông đã nhìn về phía Tây, hành động quân sự quan trọng đầu tiên của ông ta là xây dựng một pháo đài lớn ở phía tây của eo biển Bosporus để cảnh sát việc vận chuyển hàng hóa và nô lệ đến Biển Đen. Đây như là một đòn giáng mạnh mẽ xuống thị quốc Constantinople ở gần đó, nơi đã bị cô lập giữa lòng Hồi Giáo trong hàng thế kỷ. Theo quốc vương Mehmed, "Ghaza (Chiến tranh thần thánh) chính là một nhiệm vụ cơ bản đối với tất cả những chiến binh Hồi Giáo, như trong trường hợp của cha chúng tôi." Cụ thể, ông đã từng nói rằng, "Cuộc chinh phạt (ở đây ám chỉ Constantinople) là một điều vô cùng cần thiết cho tương lai và sự an toàn của nhà nước Ottoman." Những cư dân còn lại của thành phố sôi động và quan trọng này đã vô cùng sợ hãi trước những ý định đó của Mehmed. Từ ngày 6 tháng 4 năm 1453, quốc vương Mehmed, với sự trợ giúp của những khẩu đại bác khổng lồ, đã đến và bắt đầu bao vây tàn dư cuối cùng của nhà nước Đông La Mã đã tồn tại trong hơn 1000 năm. Tuy vậy, cư dân thị quốc này vẫn chống cự rất quyết liệt với các cuộc tấn công của vua Mehmed. Các lực lượng của Venice và Hungary đã được huy động đến để bảo vệ thành phố, tuy nhiên đã quá muộn, quốc vương Mehmed đã hành động nhanh chóng để tiêu diệt thành phố với số quân áp đảo của ông ta.[5]

Đối với nhiều người, sự sụp đổ của Byzantium và nền tảng của một Đế chế Hồi giáo thống nhất đang đứng giữa châu Âu và châu Á đã đánh dấu sự phân chia giữa thời trung cổ và thời kỳ hiện đại. Đối với Mehmed, một vị vua quan trọng nhất trong thế giới Hồi giáo, việc đó đã đánh dấu sự khởi đầu của giấc mơ Hồi giáo là tạo ra một đế chế phổ dài trên khắp Á Âu. Sau khi chiếm xong Constantinople, ông đổi tên cho nó thành Istanbul, nghĩa là Thành phố Hồi giáo.[5]

Năm 1448, ông đã đánh bại liên minh Kitô giáo tại trận chiến thứ hai ở Kosovo (trận đầu tiên diễn ra vào năm 1389). Khi mặt trận ở Balkan được bảo đảm an toàn, quốc vương Murad II phi ngựa quay về hướng đông để đánh bại liên quân lính Ba Tư và các tiểu vương quốc của Karamanid và orum-Amasya do con trai của Timur, Shah Rokh chỉ huy. Năm 1450, Murad II đã chỉ huy đoàn quân của mình tiến vào Albania, tuy nhiên ông đã gặp thất bại trong một cuộc bao vây lâu đài Kruje trong một nỗ lực đánh bại cuộc kháng chiến do Skanderbeg lãnh đạo.[5]